第1804章 三种解法
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“我。”
赵铭被这么一问，差点没回答上来。
正当他思索原因的时候，方知砚直接回答道，“那是因为你用的J591只识别表位A。”
“而表位A在正常组织上被大量唾液酸多糖包裹着，空间位阻挡住了你的CAR-T，你以为它是安全的，实际上，你的抗体根本贴不上正常组织，你明白我的意思吗？”
“而且，还有问题，肿瘤微环境的pH值更低，酸性环境会水解掉一部分多糖侧链，所以你的CAR-T在肿瘤上能结合一点点，在正常组织上结合不到。”
“这个窄窗口被你误认为是特异性好，实际上，就是你在悬崖边开车，稍有不慎，毒性就炸了，明白了吗？”
方知砚很认真地解释着，同时看着面前的赵铭。
赵铭的瞳孔微微放大。
他确实从没想过结合不上和特异性之间的区别。
现在听到方知砚的话，让他有种拨云见日的感觉。
他抬头看向方知砚，眼神之中透着一丝丝的惊骇和复杂。
难不成，还真的能让这小子说对不成？
而方知砚的话还没有结束。
他翻开第二页，那上面是一张肿瘤活组织单细胞测序热图。
他冲着面前的赵铭开口道，“刚才那虽然不好，但不算是真正要命的。”
“因为真正要命的是，你在实验室用细胞系测的杀伤率，全是假的。”
“你的J591结合位点恰好落在外显子4-5编码区，这个区域在低氧条件下会被肿瘤剪接体随机跳读。”
“换句话说，你打进患者体内的CAR-T，只能杀那些高表达且未跳读的肿瘤细胞，剩下的漏网之鱼，全部带逃逸突变。”
说着，方知砚又点了点赵铭的毒理数据。
“你的小鼠死了，不是因为CAR-T太强，而是因为你在体外扩增时用了IL-2，养了一群终端分化的效应记忆T细胞。”
“这群细胞一进体内就像吃了火药，见谁杀谁，正常组织它打不着，肿瘤组织它打不着深的，中间那一层被它搅得细胞因子风暴，鼠当然先死。”
话音落下，别说是赵铭了，就算是其它的人，此刻也被方知砚的话给点醒了。
“竟然是这样？”
“乖乖，不愧是方医生，一下子就给我整明白了。”
众人七嘴八舌地议论着。
而听到这话的方知砚，也是微微一笑。
赵铭深深地看着方知砚的表情，此刻，他的眼中已然对方知砚服气到了极致。
“方医生，你是这个。”
赵铭竖了一个大拇指，表情复杂而又羡慕。
方知砚闻言淡定一笑，随后继续开口道，“赵主任，您先别着急夸，我的话还没说完呢。”
“就你们现在的方案，继续下去，别说三个月了，半年都不可能有成果，因为你们本身的方向就是错的。”
“想要重新获得成绩，那就得拨乱反正，换其他的新方案。”
赵铭点头，道理他自然明白。
方案是肯定要换的，但也不是说换就换的，因为赵铭这边，根本没有办法想出其他的新方案出来不过想不出来就算了，既然自己已经答应了，那就得把分选柱给方知砚。
但，正当他心情复杂，对自己的项目进展一筹莫展的时候，方知砚的声音再度响起来。
“想要把项目给盘活，我这里有三种新方案。”
“如果赵主任不嫌弃的话，我们可以聊聊。”
话音落下，赵铭又是倒吸了一口冷气。
你有方案？而且还是三种？
这也太离谱了吧？我们这一群人，花费了这么长时间研究出来的方案都是错的。
而你一个人竟然有三种解决方案。
这一对比，难道我们是傻子吗？
这样让我们看上去显得很可笑啊。
赵铭嘴角抽着，他扭头看了一眼旁边的项目组成员众人都沉默着不敢说话。
他们宁可方知砚是在装逼，而不是真的说出三个方案出来。
不然的话，这对他们的打击是巨大的。
不过，方知砚似乎并没有给他们一个幻想的机会。
他简单翻转了一下自己手里的草稿纸，然后在上面画起来。
“第一种解法，换靶向表位B，近膜端，扔掉J591，改用靶向PSMA胞外域近膜区的C端表位，这个区域在正常组织中被一大坨糖基化修饰完全掩盖，但癌细胞因为糖基化酶失活，这个区域反而是裸露暴露的。”
“所以你用这个抗体，在正常组织上根本结合不了，在肿瘤上却一抓一个准。”
话音落下，赵铭几人脸色微微一变，眼中带着几分不可思议。
而旁边的几个项目负责人已经手忙脚乱地开始把方知砚的这些话都记下来了。
赵铭是万万没有想到，方知砚竟然真的能够给出一个与众不同的解法。
这种打击是巨大的。
但这种打击感还没有结束，方知砚的声音再度响起来。
“接下来，是第二种解法，给CAR-T装酸性开关。”
“同时，你在scFv的互补决定区做三个组氨酸点突变，组氨酸的侧链咪唑基在pH7.4时不带电，结合力弱。”
“但是在肿瘤酸性微环境时质子化带正电，与PSMA表面的负电荷口袋形成盐桥，结合力瞬间飙升500倍。”
“这样一来，你的CAR-T在血液里巡游时处于休眠状态，一钻进肿瘤酸性核心区，立即被解锁激活。”
“之前的什么脱靶毒性，完全不存在。”
方知砚笑眯眯地看着面前众人，说出了第二种解法。
听到方知砚的话，赵铭等人眼中露出一丝错愕。
不是，你真有办法啊？
几人面面相觑，方知砚此刻所展现出来的状态，着实是有些令人吃惊。
他竟然真的能够给出好几种方案，着实是有些夸张。
赵铭叹了口气，一时之间不知道该说什么了。
而看到这一幕的方知砚，则是继续开口道，“呐，这是第二种办法，接下来呢，我跟你们聊聊第三种解法。”
“这第三种解法嘛，其实也不难，就是找东西代替IL-2。”
“先前你用IL-2扩增，如果能够换成IL-7和IL-15组合，诱导出中央记忆型T细胞，那就最好了。”
“这群细胞不着急杀人，能够在体内持续巡逻三个月，把深部残留的，跳读突变的，抗原表达低的漏网之鱼，一个个慢慢清掉，而不引起风暴。”
“相对来说，会温和很多。”
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赵铭被这么一问，差点没回答上来。
正当他思索原因的时候，方知砚直接回答道，“那是因为你用的J591只识别表位A。”
“而表位A在正常组织上被大量唾液酸多糖包裹着，空间位阻挡住了你的CAR-T，你以为它是安全的，实际上，你的抗体根本贴不上正常组织，你明白我的意思吗？”
“而且，还有问题，肿瘤微环境的pH值更低，酸性环境会水解掉一部分多糖侧链，所以你的CAR-T在肿瘤上能结合一点点，在正常组织上结合不到。”
“这个窄窗口被你误认为是特异性好，实际上，就是你在悬崖边开车，稍有不慎，毒性就炸了，明白了吗？”
方知砚很认真地解释着，同时看着面前的赵铭。
赵铭的瞳孔微微放大。
他确实从没想过结合不上和特异性之间的区别。
现在听到方知砚的话，让他有种拨云见日的感觉。
他抬头看向方知砚，眼神之中透着一丝丝的惊骇和复杂。
难不成，还真的能让这小子说对不成？
而方知砚的话还没有结束。
他翻开第二页，那上面是一张肿瘤活组织单细胞测序热图。
他冲着面前的赵铭开口道，“刚才那虽然不好，但不算是真正要命的。”
“因为真正要命的是，你在实验室用细胞系测的杀伤率，全是假的。”
“你的J591结合位点恰好落在外显子4-5编码区，这个区域在低氧条件下会被肿瘤剪接体随机跳读。”
“换句话说，你打进患者体内的CAR-T，只能杀那些高表达且未跳读的肿瘤细胞，剩下的漏网之鱼，全部带逃逸突变。”
说着，方知砚又点了点赵铭的毒理数据。
“你的小鼠死了，不是因为CAR-T太强，而是因为你在体外扩增时用了IL-2，养了一群终端分化的效应记忆T细胞。”
“这群细胞一进体内就像吃了火药，见谁杀谁，正常组织它打不着，肿瘤组织它打不着深的，中间那一层被它搅得细胞因子风暴，鼠当然先死。”
话音落下，别说是赵铭了，就算是其它的人，此刻也被方知砚的话给点醒了。
“竟然是这样？”
“乖乖，不愧是方医生，一下子就给我整明白了。”
众人七嘴八舌地议论着。
而听到这话的方知砚，也是微微一笑。
赵铭深深地看着方知砚的表情，此刻，他的眼中已然对方知砚服气到了极致。
“方医生，你是这个。”
赵铭竖了一个大拇指，表情复杂而又羡慕。
方知砚闻言淡定一笑，随后继续开口道，“赵主任，您先别着急夸，我的话还没说完呢。”
“就你们现在的方案，继续下去，别说三个月了，半年都不可能有成果，因为你们本身的方向就是错的。”
“想要重新获得成绩，那就得拨乱反正，换其他的新方案。”
赵铭点头，道理他自然明白。
方案是肯定要换的，但也不是说换就换的，因为赵铭这边，根本没有办法想出其他的新方案出来不过想不出来就算了，既然自己已经答应了，那就得把分选柱给方知砚。
但，正当他心情复杂，对自己的项目进展一筹莫展的时候，方知砚的声音再度响起来。
“想要把项目给盘活，我这里有三种新方案。”
“如果赵主任不嫌弃的话，我们可以聊聊。”
话音落下，赵铭又是倒吸了一口冷气。
你有方案？而且还是三种？
这也太离谱了吧？我们这一群人，花费了这么长时间研究出来的方案都是错的。
而你一个人竟然有三种解决方案。
这一对比，难道我们是傻子吗？
这样让我们看上去显得很可笑啊。
赵铭嘴角抽着，他扭头看了一眼旁边的项目组成员众人都沉默着不敢说话。
他们宁可方知砚是在装逼，而不是真的说出三个方案出来。
不然的话，这对他们的打击是巨大的。
不过，方知砚似乎并没有给他们一个幻想的机会。
他简单翻转了一下自己手里的草稿纸，然后在上面画起来。
“第一种解法，换靶向表位B，近膜端，扔掉J591，改用靶向PSMA胞外域近膜区的C端表位，这个区域在正常组织中被一大坨糖基化修饰完全掩盖，但癌细胞因为糖基化酶失活，这个区域反而是裸露暴露的。”
“所以你用这个抗体，在正常组织上根本结合不了，在肿瘤上却一抓一个准。”
话音落下，赵铭几人脸色微微一变，眼中带着几分不可思议。
而旁边的几个项目负责人已经手忙脚乱地开始把方知砚的这些话都记下来了。
赵铭是万万没有想到，方知砚竟然真的能够给出一个与众不同的解法。
这种打击是巨大的。
但这种打击感还没有结束，方知砚的声音再度响起来。
“接下来，是第二种解法，给CAR-T装酸性开关。”
“同时，你在scFv的互补决定区做三个组氨酸点突变，组氨酸的侧链咪唑基在pH7.4时不带电，结合力弱。”
“但是在肿瘤酸性微环境时质子化带正电，与PSMA表面的负电荷口袋形成盐桥，结合力瞬间飙升500倍。”
“这样一来，你的CAR-T在血液里巡游时处于休眠状态，一钻进肿瘤酸性核心区，立即被解锁激活。”
“之前的什么脱靶毒性，完全不存在。”
方知砚笑眯眯地看着面前众人，说出了第二种解法。
听到方知砚的话，赵铭等人眼中露出一丝错愕。
不是，你真有办法啊？
几人面面相觑，方知砚此刻所展现出来的状态，着实是有些令人吃惊。
他竟然真的能够给出好几种方案，着实是有些夸张。
赵铭叹了口气，一时之间不知道该说什么了。
而看到这一幕的方知砚，则是继续开口道，“呐，这是第二种办法，接下来呢，我跟你们聊聊第三种解法。”
“这第三种解法嘛，其实也不难，就是找东西代替IL-2。”
“先前你用IL-2扩增，如果能够换成IL-7和IL-15组合，诱导出中央记忆型T细胞，那就最好了。”
“这群细胞不着急杀人，能够在体内持续巡逻三个月，把深部残留的，跳读突变的，抗原表达低的漏网之鱼，一个个慢慢清掉，而不引起风暴。”
“相对来说，会温和很多。”
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